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原发性肝癌的治疗方法有哪些？-14

发表日期：2023年3月24日共浏览98 次【编辑录入：中华旅游网】
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⑤自分泌生长因子和/或受体反义技术在肝癌治疗中的应用：转化生长因子α(transforming growth factor-alpha，TGF-α)及其受体，表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)受体，胰岛素样生长因子(Insulin like growth factor，IGFs)及其受体，以及集落细胞刺激因子Ⅰ受体(Colony stimulating factor Ⅰ receptor，CSF-1R)与肝癌的发生发展关系密切，可能与这类生长因子和/或受体独特的自分泌或邻分泌生长刺激机制有关。因此针对肝癌细胞自分泌生长因子设计特异性的反义RNA，以阻断其转录或翻译，达到治疗肝癌的目的。许多肝癌细胞患者均可检测到，TGF-α的高表达，过量表达的TGF-α使肝细胞发生异常增殖，从而导致癌变。Laird等将TGF-α反义表达载体导入自分泌TGF-α的肝癌细胞株LE2中，可使其致瘤性显著下降。近来发现实体肿瘤可通过内生性IGF-Ⅰ的合成维持瘤细胞的生长，这种自泌过程也是肝癌细胞自主性生长生物学的特征。Long等以反义IGF-IR为反义治疗靶点，用定位表达IGF-IR cDNA反义分子的质粒载体转染H59肝转移癌细胞，体外观察发现IGF-IR在被转染的细胞中表达减少，并失去对IGF-Ⅰ的应答能力，再将此质粒直接注入体内，发现肝微循环系统、肺或局部生长的癌转移灶形成率明显降低。证明了IGF-IR在肝癌转移形成中的重要作用，同时，亦证明反义RNA能阻断其表达，可能有利于肝转移癌的治疗。
大量研究证明IGF-Ⅱ及其受体的过量表达与肝细胞早期癌变关系密切，由此设想，如果选择性阻断或抑制过表达的IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR，即可防止癌前肝细胞如不典型增生肝细胞，向肝癌细胞逐步转变的环节，又可以遏制肝癌细胞无限制的自主性增殖，从而达到肝癌反义治疗的目的。目前我们已成功地完成：IGF-Ⅱ反义RNA的化学合成与克隆，并在体内外实验中证实了反义IGF-Ⅱ具有抑制或阻断肝癌细胞恶性生物学行为的治疗作用。将反义IGF-ⅡR导入肝癌细胞中，亦有显著抑制IGF-ⅡR表达，降低其裸鼠体内致瘤性的作用。同时发现反义IGF-Ⅱ转染的细胞丧失在软琼脂培养基生长的能力。我们曾在肝癌、癌旁肝组织及不典型增生肝细胞中发现IGF-Ⅱ与IGF-ⅡR呈一致性过量表达特征，并在免疫电镜超微结构的观察中证实二者存在自分泌短路循环的证据，因此，选择IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR反义RNA，均可能特异性地封闭它们在肝癌细胞中的过量表达，阻断其短路循环形成的“自产自销”调节方式，减缓或抑制肝癌细胞持续性增殖、生长及异常分化。
⑥反义RNA治疗肝癌中存在的问题：反义RNA技术拓宽了肝癌治疗的前景和方法，但仍存在亟待解决的问题：
A.肝癌的发生涉及多基因或累积性基因损伤的过程，单个癌基因激活不足形成肝细胞癌变，因此，仅仅设计单一癌基因的反义RNA则不能完全阻断或抑制肝癌细胞生长。如果能明确癌变的环节、调控机制和关键基因设计相应的反义核酸，一定能取得更好的抗癌效果。
B.体内特异性靶向运转问题，既是反义治疗有效的基础，也是尚在探索的问题，关键在解决好mRNA二级结构的相互反应性，避免错配误差。
C.尽管在反义设计中可采用化学修饰的方法来降低反义寡核苷酸对核酸酶消化的敏感性，但立体选择性的设计仍有难度，目前亦不能克服反义寡聚物在体内迅速失活的问题。
D.反义投送载体实用化的问题，是反义治疗的难点之一，虽然目前采用的质粒或逆病毒载体经过遗传改变，但细胞产生所需要的蛋白难以进入血液系统或随着时间减少，难以持久稳定性表达，同时还存在宿主细胞免疫系统产生的排斥反应。
E.治疗安全性及价格昂贵：由于寡核苷酸是化学合成药物，通过对天然产物的修饰而成，可能会产生化学毒性，但通过体外多种方式的实验将能得到解决。目前如Sigma，Syntyecell等提供20聚体的反义药物每克价格达4000～10000美金不等，相信随着更多更成熟的反义产品上市，肯定会有为多数患者所接受的合理价格。