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原发性肝癌的治疗方法有哪些？-13

发表日期：2023年3月24日共浏览105 次【编辑录入：中华旅游网】
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D.核酶嵌合反义RNA：Ribozyme能在某些特异的碱基序列GUC或CUC位点裂解与其杂交的RNA分子。因此将Ribozyme编码基因插入反义RNA表达载体的适当位置，其转录产生的含Ribozyme的反义RNA能与靶mRNA结合，在GUC或CUC裂解，达到反义抑制或裂解靶mRNA的双重功能，从而加强对靶细胞表达的抑制效果。Mohammed等合成互补ras癌基因的Ribozyme，使FEMX-1人黑色素细胞系DNA转染的鼠NIH3T3细胞的肿瘤表型消失，细胞增殖能力和裸鼠致瘤性急剧下降。
E.诱导细胞内反义RNA的产生：目前反义范畴主要集中在外源性反义核酸或人工表达的反义RNA方面，然而肿瘤则是一种多基因参与、存在复杂调节机制的分子病。因此，只有天然的反义RNA调控作用才有更大的价值。因此通过特异的基因调控药物来诱导内源性反义RNA的生成，可避免外源性反义RNA可能因化学修饰或遗传干扰所产生的毒性。国外现已发现一种细胞内活性酶称为“dsRNA解链酶或变性酶”，能修饰或改变双链RNA结构，受看家基因(housekeeping gene)所调控，目前国内外学者正致力于天然存在的反义RNA调节机制的研究。
②反义RNA作用机制：反义核酸制剂包括两大类，一类是需要经过修饰的质粒或病毒载体转染入细胞，经过细胞机制转录产生与mRNA相互补的反义mRNA。但因其需质粒转染或逆病毒感染才能在细胞内产生反义RNA，然而编码反义RNA的质粒或逆病毒必须整合入宿主基因组才能获得稳定表达，这种整合是随机的，有可能造成宿主细胞内某种重要基因表达的改变。同时转染亦需要较苛刻的条件，如加入CaCL，电击穿孔等，以便使较大的环状DNA进入细胞中。但目前常用技术仍不适于将质粒转染给完整动物的细胞中，这也是不能马上用于临床人类疾病治疗的原因之一。另一类是用能穿入细胞起直接作用的人工合成寡核苷酸，一旦进入细胞能识别并结合靶mRNA，使之失活，这种途径有较大的顺应性，能适应于变更要求设计和产生新的顺序结构，更适合于临床反义药物的治疗。反义RNA的作用机制包括：
A.互补于特定的mRNA起始密码上游的SD序列(Shine-Dalgarno Sequence)和/或编码区，直接抑制翻译或使靶mRNA易被核酸酶降解。
B.互补于特定的mRNA非编码区，如SD序列的上游区，干扰核糖体结合，间接抑制翻译。
C.阻抑特定的基因转录，如作用于mRNA 5’端编码区的起始密码子AUG，阻断完整的RNA转录。
D.作用于mRNA 5’端，阻止帽子结构形成。
E.作用于外显子和内含子连接区，阻止前mRNA剪接。
F.作用于poly A尾部，阻止靶mRNA的成熟及胞浆转运。
③癌基因反义封条在肝癌治疗中的作用：自1991年kuriymama等成功地构建了组织特异性表达系统，利用小鼠单向性反转录病毒将β-半乳糖苷酶基因作为选择基因，为肝癌的基因治疗提供了一个有效的基因转移模式。继之，有人将含N-ras cDNA反义密码顺序的反转录病毒转入人肝癌细胞株PLC/PRF/5，发现肝癌细胞生长明显受到抑制，同时ras基因表达产物降低，而对照组及表达正义RNA的肝癌细胞无影响。随后又发现对接种裸鼠体内的人肝癌转移瘤LTNM4有抑制作用，而不含N-ras cDNA反义密码的反转录病毒则无此作用。通过PA317包装表达c-ets-2，c-myc，N-ras反义RNA的逆病毒载体转染入人肝癌SMMC-7721细胞中，表达的反义RNA具有明显抑制肝癌细胞生长能力和软琼脂上形成克隆的能力。裸鼠体内实验亦证明反义转染肝癌SMMC-7721细胞的生长和致瘤性亦有明显抑制作用。
④抑癌基因反义封闭在肝癌治疗中的作用：研究表明，多数肝癌细胞在11p，4q，6q和17p等位点出现基因缺失，提示肝癌中存在相对专一的多个抑癌基因失活。p53基因第249密码子的突变与肝癌的转移及侵袭性有关。目前认为p53基因在肝癌细胞中的表达是p53基因点突变后蛋白构型的改变，半衰期延长，稳定性增强以致细胞内堆积所致。因此利用抑癌基因反义治疗已发生的肿瘤或防止肿瘤的转移是目前研究的热点之一。
目前已有学者构建拮抗突变型p53外显子10的反义核酸，用于治疗顽固性急性粒细胞白血病，相信反义技术与野生型肿瘤抑癌基因替代突变型基因功能疗法相结合定会在不远的将来用于肝癌的临床治疗。