程砚秋幼年家贫，6岁即拜师学武功和武生，后又改学花旦和青衣。11岁开始登台，12岁正式演出。先后与刘鸿声、孙菊仙、高庆奎、余叔岩合作配戏。他的老师有荣蝶仙、陈桐云、王瑶卿、梅兰芳等名家。他在变声期倒仓时，学习京剧的武把子和昆曲唱法、身段等，并广泛涉猎文学书刊及多种艺术。嗓音恢复后，独立组班在北京、上海、杭州一带演出。在不断的艺术实践和创新中，逐步形成个人的艺术风格，创立了有广泛影响的“程派”艺术，与梅兰芳、荀慧生、尚小云并称“四大名旦”。

    程派艺术的重要组成部分是独具风格的唱腔：缜密绵延，低回婉转，起伏跌宕，节奏多变；更严守音韵，使旋律与字调紧密结合，因而新颖美妙、动听传神，为京剧旦行的唱工带来新的情趣。他的表演也别具特色，是人物性格与表情、身段、唱念等技艺的高度融合。尤其是他创造的十种水袖技法，大大丰富了旦角水袖的表现力。抗战期间，他拒绝为敌伪演出，谢绝舞台，在西山务农为生，表现了爱国主义思想。1932年在欧洲考察戏剧音乐。1933年回国后，主办中华戏曲学校，同时主编《戏剧月刊》。九一八事变后，改编并演出了反映民族危机的历史剧《亡蜀鉴》。中华人民共和国建立后，致力于总结传授艺术经验和戏曲理论研究工作。 建国后，历任全国人大代表，中国文联委员，中国剧协常务理事、中国戏曲研究院副院长。代表中国戏剧界参加布拉格第一届世界和平大会。1957年10月成为中共预备党员，逝世后被批准为正式党员。代表剧目有《荒山泪》、《春闺梦》、《打渔杀家》、《鸳鸯冢》、《三击掌》、《文姬归汉》、《青霜剑》、《锁麟囊》、《英台抗婚》、《梅妃》等。

    出版有《程砚秋文集》、《程砚秋演出剧本选集》等。