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原发性肝癌是由什么原因引起的-2

发表日期：2023年3月24日共浏览90 次【编辑录入：中华旅游网】
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④s抗原阳性的肝癌，其非癌细胞胞浆内也可有s抗原。
⑤人肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFP。
⑥HCC患者的癌细胞有HBV-DNA整合。分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列。某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和AFP。自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陆续又发现Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg。
⑦鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒：动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索，并成为病因研究的模型。国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关，我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关。土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌，而启东麻鸭则有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的过程。综上所述，HBV感染是导致肝癌发生的重要因素。尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切，但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据。
⑧同一人群中，HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高。在一项前瞻性研究中，3500名HBsAg携带者，随访3.5年，发现肝癌49例，患肝癌的危险性较对照组高出250倍。
(2)在HCC发病过程中，HBV几乎被肯定是一个始发因子，动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色体的缺失和转位。
②土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(N，C-myc)。
③HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变，影响细胞的分化和细胞周期运转。
④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子。
⑤HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。
(3)HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV-DNA的基因组包含S区、X基因、C区及P基因。S区编码HBsAg;X基因编码HBxAg，C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后，可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝细胞的HBV X基因的产物X蛋白具有反式激活的功能，可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌。
3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年开始，HCV与HCC之间的关系开始得到重视。随着非HBV相关HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实。据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV感染。已有许多报道HCV感染是HCC发生的一项主要危险因素。在日本和意大利HBV感染者相对较少，而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在，而与HBV相关的HCC发生率下降，但总的HCC发生率变化不大甚至上升，说明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探讨日本HCC病因学中发现77%甚至高达80%的HCC患者血清中可查到HCV，同时还发现HCC组织内有HCV系列。对401例肝硬化病人随访平均4.4年，在HCV阳性组，HCC累积危险率明显高于HBV组，由HCV感染所致肝硬化有15%发展为HCC。Ikeda等在一项为期15年的观察中发现，慢性HCV性肝硬化发生HCC的危险性要大于HBV性肝硬化约3倍。国内王春杰应用免疫组化方法对102例HCC组织进行HCV及HBV抗原定位研究，发现HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV阳性率最高的是欧洲南部和日本，其次是希腊、澳大利亚、瑞士、沙特和台湾，最低是美国、非洲、印度和远东的其他国家。从王春杰的研究结果看，我国HCC中HCV阳性率与日本相近。HCV由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防卫，易转为慢性持续感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死，为其致癌的机制之一，而这种致癌并非HCV直接转化肝细胞作用，而可能是在细胞生长和分化中起间接作用，如活化生长因子、激活癌基因或DNA结合蛋白的作用。抗HCV阳性的肝癌病人，其肝组织中多数能检出HCV序列，支持了HCV感染参与肝脏发生癌变机制的假说。
第二军医大学检查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab阳性率分别为11.5%、9.3%和10%。结果表明我国肝癌患HCV感染率仍然较低，且其中有一部分为双重感染，提示HCV感染尚不是我国肝癌的主要病因。但近年来，与输血和使用生物制品有关的HCV感染有增多趋势，并可能导致某些HBsAg阴性肝癌的发生，因此对HCV的预防和诊治不容忽视。
4.黄曲霉毒素(aflatoxin，AFT) AFT产生于黄曲霉菌(Aspergillus flauus)，为一群毒素，根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG)，前者又分为AFBl和AFB2，后者分为AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最强，与HCC的关系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鸭均可致HCC，但在人类还没有直接致癌的证据。非洲、东南亚地区均存在AFT污染越重，HCC发病越高的关系。我国启东、扶绥和崇明岛是我国三大HCC高发区，霉变的玉米、花生、麦类、棉籽、大米中的AFT含量高，是这些高发区的一种致癌因素。AFT在HCC的发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚。在格陵兰岛，HBsAg携带率高，而AFT含量低，HCC的发生率亦低。在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含AFT高的食物，其HCC的生长速度比不喂饲同类食物的为快。Van Rensburg等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到，HBsAg携带状态是致癌指标，而AFT对以后阶段或促癌起一定作用。1982年的一项调查发现，来自饮食和谷物样品的AFT接触的估计值和男性HCC最低发生率间存在正相关关系。用多元分析评价AFT和HBsAg对HCC发生率的联合作用揭示，在斯威士兰，HCC的地理变异中起最主要作用的因素是AFT。我国也有学者在广西地区研究了AFB1、HBsAg与HCC的关系，认为HBsAg可能先于AFT接触，为AFT致HCC打下一定的病理基础。AFT与HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律宾比较了90例确诊为HCC患者和90例对照者，用回忆法调查其AFT接触量，结果HCC病例组平均摄入量超过对照组44%，在轻接触组和重接触组中，既有AFT摄人，又有饮酒，二者有协同作用，认为饮酒能增强AFT的致HCC作用。Van Rensburg通过实验证明了AFT与HCC的发病是对数关系，线性相关。黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质，并可与大分子物质结合。其AFB1代谢产物可能是一种环氧化物，可与DNA分子的鸟嘌呤残基在N7位行共价键结合，改变DNA的模板性质，干扰DNA的转录。从大量的HCC病人中已测出抑制基因P53的密码子249 G至T的转变，提示P53中这一特异取代，可能是AFT引起基因改变的特征，从而间接支持这一真菌毒素的致癌作用。