吐鲁番被并人伊斯兰势力范围后。新疆的佛教势力只剩下哈密最后一块地盘。1399年，黑的儿火者汗又发动了对哈密的“圣战”。当时，哈密还置于明朝的控制之下。驻守哈密，的明军进行了顽强的抵抗，在历时一个月的战斗中，明军给来犯的伊斯兰军队以沉重打击。在最后的一次战斗中，黑的儿火者汗以及额什丁和卓家族的阿布纳赛尔丁和卓均被明军打死。对哈密的这次“圣战”也就此以失败告终。　

　　继黑的儿火者汗之后的穆罕默德汗，是察合台汗国统治者中一个极端狂热的可汗和伊斯兰教的积极推行者。据穆斯林史书《中亚蒙兀儿史——拉失德史》记载，穆罕默德汗执政后即规定：所有的蒙古人都必须接受伊斯兰教，必须遵守伊斯兰教的教规，按时礼拜，并要按照穆斯林的习惯戴上“缠头巾”，违者严加惩处。惩罚措施极其严厉，其中包括用马掌铁钉人犯者的头颅骨。在此残忍手段的强制推行下，察合台蒙古人都被迫接受了伊斯兰教。这些蒙古人成为穆斯林后，在同当地维吾尔穆斯林的长期交往和互通婚姻中，其语言、文字、风俗习惯乃至社会生活和精神生活的方方面面都逐渐维吾尔化，最后都融合到维吾尔族中去了。　　

　　在黑的儿火者汗进攻哈密失败后，吐鲁番的伊斯兰统治者又多次发动了对哈密的“圣战”，与驻守哈密的明军反复争夺哈密。伊斯兰教虽然没有以武力攻占哈密，但是佛教势力在连绵不断的战争中受到了沉重的打击和削弱。在明朝军队退出哈密后，佛教势力更是急剧衰落。到16世纪初，佛教势力已基本退出了哈密。以哈密佛教势力的退出为标志，伊斯兰教在经过大约六个世纪的传播后，终于取代佛教成为新疆的主要宗教。